Het spel speelt zich af in een wereld waar dood en verderf werd gezaaid door een schimmel die 20 jaar geleden opdook. Het hoofdpersonage waarmee je voornamelijk zal spelen, is Joel, een wapen- en drugssmokkelaar. Ellie, het jonge meisje, leeft in een kosthuis in een militaire quarantainezone en is gefascineerd door voorwerpen uit de "oude wereld", zoals boeken en cd's.

Wie tekenen vertoont van een infectie door de schimmel, wordt meteen geëxecuteerd. Joel haalt Ellie weg uit het kamp als dienst voor een stervende vriend. Hun relatie zou zijn geïnspireerd door films als True Grit en Road to Perdition. Ook de relatie tussen Nathan Drake en Tenzen in Uncharted 2 was een bron van inspiratie.

De demo die Game Informer te zien kreeg, speelt zich af in Pittsburgh, waar Joel en Ellie in een hinderlaag van jagers lopen. Joel was voorheen zelf een jager en moet doorheen de game dan ook regelmatig rovers afweren.

De demo leek vooral de focus te leggen op menselijke tegenstanders en niet op de geïnfecteerde soort die we in de onthullingstrailer al zagen. Dit omdat volgens Evan Wells, co-president van Naughty Dog, de focus van het spel ook effectief op de menselijke tegenstanders ligt. Volgens Game Informer werd er aan het einde van de presentatie wel gehint naar de geïnfecteerden.

Voorts bevestigde Naught Dog dat er een online component zal zijn, maar het is nog niet zeker wat die precies zal inhouden. Er wordt momenteel nog naar verschillende ideeën gekeken, dus het kan in principe nog alle kanten uit. Tot slot werd nog gezegd dat The Last of Us niet zal eindigen met een cliffhanger. Het mag dan wel een nieuw IP zijn van Naughty Dog, dat betekent niet dat er per se meerdere games zullen verschijnen in de reeks. Het verhaal van The Last of Us bestaat dan ook op zichzelf, zodat het niet per se behoefte heeft aan een vervolg.